Grote doorbraak in medische moleculaire lichtschakelaren › Campus Groningen

Grote doorbraak in ontwikkeling van medische moleculaire lichtschakelaren

Grote doorbraak in medische moleculaire lichtschakelaren

Grote doorbraak in ontwikkeling van medische moleculaire lichtschakelaren

di, 11 juni 2019

​Lokale activatie van een medicijn waar en wanneer het nodig is, komt een stap dichterbij door de ontwikkeling van een nieuwe aan/uitknop op molecular niveau. Een consortium bestaande uit wetenschappers van het Medical Imaging Center (Universitair Medisch Centrum Groningen, UMCG), Van ’t Hoff Instituut voor Moleculaire Wetenschappen (Universiteit van Amsterdam, UvA), de Palacký University in Olomouc, de Université de Nantes en het Europese Laboratorium voor Niet-lineaire Spectroscopie (LENS) in Florence hebben een geheel nieuwe klasse moleculaire lichtschakelaar ontwikkeld die voldoet​ aan een groot deel van de droomeisen die tot nu toe onmogelijk werden geacht. De resultaten zijn gepubliceerd in Nature Communications.

Aan-en uitknop

In onze wereld vinden we het heel gewoon dat we een apparaat aan en uit kunnen zetten wanneer we het al dan niet nodig hebben. Zo’n aan-uitknop is niet alleen nuttig in de met het oog waarneembare wereld, maar is ook één van de grote wensen op moleculair niveau. Daarom zijn lichtschakelaars van bijzonder belang omdat deze mogelijkheden creëren voor niet-invasieve en lokale methoden om bijvoorbeeld een medicijn te activeren waar en wanneer het nodig is. Zulke schakelaars zijn er nu ook al, maar deze zijn nog lang niet ideaal: om te functioneren gebruiken ze schadelijk ultraviolet licht in plaats van onschadelijk zichtbaar licht; daardoor zijn ze niet te gebruiken voor medische toepassingen.

Verder kunnen ze niet uitsluitend van de ene vorm naar de andere vorm schakelen; en normaal gesproken kunnen ze niet in het menselijk lichaam functioneren. Absorptiebanden beschrijven welke golflengten van licht nodig zijn voor het schakelen. Wanneer de absorptiebanden van de 'aan' en 'uit'-toestand elkaar overlappen, vereist het schakelen tussen de twee toestanden licht met dezelfde golflengte, wat zeer ineffectief is. Als de absorptiebanden echter goed gescheiden geschakeld kunnen worden tussen de 'aan' en 'uit'-toestand met een hoge specificiteit en efficiëntie met licht van verschillende golflengten. Moleculaire switches die aan deze eisen zouden voldoen zijn daarom zeer gewenst, maar nog niemand had een geschikt ontwerp bedacht – tot nu toe.

Het beste van beide werelden

Thio-indigo en azobenzeen zijn twee chemische verbindingen die veelvuldig gebruikt worden in moleculaire switches, hoewel ze toch ook de eerdergenoemde nadelen hebben. Dr. Wiktor Szymanski van het UMCG realiseerde zich dat een fusie van deze twee verbindingen ook zou moeten kunnen werken als een fotoswitch, en – vergelijkbaar met het kruisen van rassen – dat het hoogstwaarschijnlijk veel betere eigenschappen zou hebben dan zijn ‘ouders’. ‘De eerste resultaten waren echter zeer teleurstellend’, volgens Mark Hoorens, de promovendus in het UMCG die de iminothio-indoxyl-verbinding (ITI-verbinding) synthetiseerde en probeerde te switchen. ‘We zagen geen enkele verandering in het absorptiespectrum toen we het bestraalden, het leek alsof er niets gebeurde. Daarom was deze verbinding niet langer interessant voor ons en zijn we verder gegaan met andere onderzoeken.’

Sneller kijken

Op het International Symposium on Photopharmacology in 2017, dat werd georganiseerd in Groningen, besprak de groep zijn resultaten met wetenschappers van de Molecular Photonics-groep van de UvA. Naar aanleiding van deze discussie werd besloten dat het de moeite waard zou kunnen zijn om de bestralingsexperimenten te herhalen en daarbij gebruik te maken van de faciliteiten van de UvA omdat deze een betere tijdsresolutie hebben.

Het nieuwe experiment leverde een verrassend resultaat op. ‘In eerste instantie geloofden we onze ogen niet’, volgens Mark Hoorens en Michiel Hilbers (UvA). ‘We zagen een geheel afzonderlijke absorptieband 100 nm hoger in het spectrum dan de stabiele absorptieband van ITI, met een levensduur van 10 tot 20 milliseconden. We dachten eerst zelfs dat we een verontreiniging in het monster zagen. Een van de 'ouders' absorbeert in het UV-gebied en heeft bandscheiding, terwijl de andere ouder absorbeert in het gebied van zichtbaar licht maar geen goede bandscheiding heeft. De nieuwe schakelaar heeft het beste van allebei! We hebben dergelijke eigenschappen nog nooit eerder in een fotoswitch gezien.’

Vervolgexperimenten bevestigden echter dat ITI inderdaad de ‘all-visible-light’-switch is waar de onderzoekers naar zochten. Dankzij experimenten op een tijdschaal van femto- en picoseconden, uitgevoerd in de laboratoria van dr. Mariangela Di Donato van LENS, konden verdere mechanistische onderzoeken worden uitgevoerd. ‘Uit deze onderzoeken bleek duidelijk dat ITI switcht op een supersnelle tijdschaal van een paar honderd femtoseconden, vergelijkbaar met de snelheid waarmee het visuele pigment in onze ogen switcht als er licht op valt’, legt Mariangela uit. 

Quantumchemische berekeningen

De uiteindelijke bevestiging werd geleverd door quantumchemische berekeningen, uitgevoerd door dr. Adèle Laurent (Nantes) en dr. Miroslav Medved’ (Olomouc). Deze berekeningen voorspelden absorptiemaxima van de twee fotoisomeren die heel erg dicht bij de maxima lagen die tijdens de experimenten werden waargenomen, maar ook dat er een belemmering was voor het terugswitchen naar de originele vorm die heel goed overeenkwam met de waargenomen levensduur. ‘We snapten in eerste instantie deze enorme 100 nm bandscheiding niet zo goed’, gaven Laurent en Medved’ toe, ‘maar onze berekeningen geven hier nu een logische verklaring voor. Maar nog beter is dat ze ons in staat stellen om te voorspellen hoe ITI gemodificeerd kan worden om aan specifieke eisen van de gebruikers te voldoen.’

​Aan de slag met ITI

Mark Hoorens heeft inmiddels verschillende varianten gesynthetiseerd die verder ontwikkeld zijn in Amsterdam, Florence, Nantes en Olomouc. Deze onderzoeken maakten duidelijk dat ITI een ontzettend veelzijdige switch is die kan functioneren onder een groot aantal experimentele omstandigheden, waaronder – heel belangrijk – biologische condities, en die eigenschappen heeft die relatief gemakkelijk af te stemmen zijn. Het consortium verwoordde het als volgt: ‘The future is bright – and in the visible range!’

Bron: umcg.nl